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关于Rett综合征
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关于Rett综合征

下面是一篇关于Rett综合征的医学论文:


国际遗传学杂志2007年6月15日第30卷第3期Int工Genet Jml 15,20O7,Vol 30,No.3
Rett综合征的研究进展
李颖杰朱金玲张淑红 罗佳滨
【摘要】Rett综合征(Rrr)是一种主要影响女性的神经发育性疾病,MECP2是Rrr的致病基因,大约80% 的患者携带有MECP2基因突变。临床诊断主要依靠国际上通用的诊断标准。MECP2基因型与表型之问有一定的相关性。动物模型的建立将会加深对其病理生理机制的认识。本文对该病的临床特征、诊断、遗传学研究、遗传型/表现型的关系及动物模型等方面的研究加以综述,为进一步研究Rrrr的致病机制提供相关的资料。【关键词】Rett综合征; 甲基CpG结合蛋白2; X染色体失活
Foundation.Research on Rett Syndrome L/M 一儿,ZHU —ling,ZHANG Shu一 ,LUO Jia—bin.(Department ofBiology,Basis Medical College,Jiamusi University~ammi 154007,China)Corresponding author:ZHU —ling.E-mail:zhujinling566@sohu.corn
【Abstract】Rett syndrome(Rrr)is a neurodevelopmental disorder that afects predominantly females.Mutation in the X-linked MECP2 gene account for close to 80% of Rrrr cases.Clinical diagnosis mainlydepends on international diagnostic criteria.Genotype—phenotype correlates in the patients th a varian t of
Rrrr.Animal model of Rrrr was established to investigate pathology and physiology fimction of R rr.Thispaper reviews the clinical features、diagnosis、inheritance、genotype/phenotype correlation an d animal model of Rrrr to deepe n the understan ding of pathogenic mechan ism.
【Key words】 Rett syndrome; Methyl CpG binding protein 2; X chromosome inactivation
Rett综合征(Rett syndrome,RS,肌’)是一种主要影响女性的神经发育性疾病,普遍的引起女性的智力低下。目前大多数典型的RTY是由x染色体上的MECP2基因突变引起的。但该综合征有一定的遗传异质性,也有报道与CDKLS/STK9、NTNG1基因的突变有关¨J。肌’与Angelman和Autism综合征有重叠的表型。1966年Rettl2 首先描述了肌’,Hagberg等 在1983年首次以“Rett综合征”为名在国际刊物上报道了35例患者。1999年Amir等 确定RTY的致病基因是位于染色体Xq28的MECP2(methyl CpG binding protein 2,MECP2蛋白)基因。1 Rett综合征的临床表现R1T主要累及女性,其发病率为1/10 000~1/15 000。近年的研究也发现了一些男性患者,但病情相对较轻。患儿出生时正常,6~18个月起发病,表现为严重的精神运动发育迟缓及迅速倒退。RTT的临床病程分为4期:I期从6~18个月时起,表现为发育停滞,头围增长缓慢和孤独症样表现;1I期从1~4岁时起,表现为智力和运动能力倒退,呼吸不规则,步态不稳及手的刻板动作,约50%患儿出现惊厥;111期从4~7岁时起,表现为严重的智力低下、运动功能障碍,惊厥发作,临床表现相对稳定;1V期为5~ 15岁及成年,表现为惊厥发作减少,运动功能损害继续进展,一些患儿失去行走能力,进行性脊柱侧凸。随着对R1T患者的研究发现,有许多临床表型并非典型,且与其他综合征有重叠的表型,这给Rett的临床诊断带来了难题。
1.1 心脏异常:早在1994年,Sekul等报道在Rett综合征患者中存在QT间隔的延长。1999年Guideri等 研究了54名处于R1T不同临床分期女孩(平均年龄10±5.5岁)的心率变化和矫正后QT间隔,心率变化范围(从0.03 Hz到0.4 nz),主要是低频(LF)和高频(HF)组成,R1T患儿的心率变化明显低于对照组。患病组较对照组RR间隔明显变短,矫正后QT间隔则变长 。肾上腺素能增强,引起生理性心率变化异常,就表现为心脏电生理基础的不稳定及猝死。同年Ellaway等_6 测定了34名澳大利亚患者的QT延长患病率,9名患者的矫正后QT明显延长。QT延长与表现型严重性之间没有明显的关联。作者推测在所有R1=fI’患者中都有QT延长。
1.2 保留语言功能的突变体(preserved speechvariant,PSV):De Bona等 指出Rett综合征的PSV同经典R1T相比有相同的进程和刻板洗手动作,区别在于PSV患者特征性地恢复一定程度的语言功能和手的功用,通常不表现为成长失用。在R1fI’患者中进行性的脊柱侧凸、癫痫和其他轻微的手部残疾等症状很普遍,但在PSV患者中却罕有。作者在经典 【fI’和PSV 【fI’患者中均检出了MECP2基因突变,并确定这两种表型是等位基因病变。同样的MECP2基因突变却引起不同的临床表型是值得我们进一步研究的问题。
1.3 CDK 一相关性非典型Rett综合征:Weaving等_8 研究了一个R1fI’家系的所有患病成员,没有发现MECP2的突变,但发现CDKL5基因的一个单核苷酸缺失。先证者有重叠的R1=fI’表现型,被确定为非典型性Rett综合征。先证者的同卵双生姐妹5岁时被诊断为孤独症。她的兄弟有混合发作的Lennox.Gastaut型癫痫,明显的智力损伤,严重的发育延迟,强直麻痹和显著的脊柱侧凸。这个男孩在16岁时死于呼吸衰竭继发吸人性肺炎。同年在另一个家庭发现了CDKI~的一个剪切位点的突变,患者有重叠的R1=fI’表现型。2004年,Tao等 发现了CDKL5基因的两个新生错义突变(R175S)和(C152F)。具有这两个突变的患者的临床表型与Rett综合征和Angelman综合征等其他神经发育性疾病重叠,患病成员中没有发现MECP2的突变。这些结果提示CDKL5的突变可以导致有重叠的R1=fI’表现型,即两个基因可能在同一致病过程中起作用,但CDKI~突变是否在R1=fI’的特殊临床亚群和其他的临床表型中占优势还没有被证明。
1.4 男性患者:以往认为R1=fI’为x连锁显性遗传,半合子男性胚胎致死。对存活的男性患者进行研究发现男性也可携带MECP2基因突变,主要包括2类:①携带的突变与R1T女性患儿相同,或具有明确的病理作用,临床表现为发病早或严重的脑病,伴Klinefelter核型(47,XXY/46,XY或47,XXY)或体细胞嵌合,临床表型为典型RTI';② 携带的突变在R1=fI’女性患儿中从未发现过,且来自母亲遗传 。。。对男性患者的基因型与表型关系的研究有利于进一步探讨R1_r的发病机制及传递方式。
2 诊断
2。1 诊断标准:诊断RT'F主要依靠临床表型。国际上通用的诊断标准主要包括8条必须标准,8条支持标准,5条排除标准 ¨。符合以上标准者为典型R1fI’。此外,还有非典型R1T,主要分为5类:①顿挫型,占非典型患儿的80% ;②保留语言功能型;③晚发退化型;④先天性RTI";⑤早发惊厥型。但随着对 患者的研究发现,R1T患者的临床表型谱极其广泛,给临床诊断带来困难。
2。2 产前诊断与治疗:正如Amir等 所说,MECP2作为Rett综合征致病基因的发现,使R1=fI’的早期诊断和产前检测成为可能。Amir还指出MECP2功能缺失降低了对某些基因的转录抑制作用。在最初6~ l8个月的相对正常发育期可以进行症状前的治疗干预,尤其是通过新生儿检查可以确定患病的女孩。此外,对表遗传学在R1T致病中的作用的研究也使该病有望治愈。
3 遗传学的研究
3.1 遗传方式:Hagberg等 提出 【fI’为x连锁显性遗传,半合子男性胚胎致死。Buhler等 调查了10个RTI"家系,发现近亲婚配率高达2.4% ,因此提出了一个包括常染色体修饰基因的模型,该基因的作用是阻抑与R1=fI’相关的x染色体突变的发生。Martinho等 研究家族性R1fI’的遗传方式发现R1=fI’双亲的年龄无明显增高,母亲自发流产率也无增高,胞亲中性别比正常,不支持Hagberg的假说。然而Martinho等发现正常女性的延迟复制的x染色体复制序列有改变,该结果提示延迟复制的x染色体上的活性基因是失活的对患者可能有重要的意义,这种情况可能与RTI"的异常表型相关。Akesson等_】 通过对瑞典32个非典型R1T患儿家系的研究得出结论:大多数的非典型病例是典型R1=fI’的变异体。作者提出两个基因协同作用模式,即一个常染色体基因和一个x连锁基因,来解释该病的遗传基础。Thomas在1996年提出种系突变假说用于解释惟女性发病的遗传方式:父亲生殖细胞发生突变的比率高于母亲,父亲生殖细胞x染色体上的突变只能传递给女孩而致病。Schanen等提出尽管RTY家族病例只占全部病例的1% ,但对了解R1=TI1的遗传基础是非常必要的,同胞姐妹R1=TI1的再发提示父母是嵌合体,而不是隐性遗传。Villard等 对5个RRT家系进行MECP2基因突变的扫描和x染色体失活(X chromosome inactivation,XCI)的研究发现,全部患者母亲和6个患病女孩均有x染色体失活偏移,而43个散发R1=TI1女患者只有9%的x染色体失活是偏移的,这些女患者的母亲都具有随机的x染色体失活。在家族病例中,父系x染色体是有活性的。用DXS1068和DXS1024标记对失活x染色体进行基因型分析,发现x染色体失活与R1=TI1并不连锁,因此Villard等提出家族RTT传递有两个特性:一个是x连锁的位点异常的逃避染色体失活,另一个是携带者女性存在x染色体失活偏移。Rosenberg等报道了一例46,xr(x)核型的女性RTT患者。FISH 分析显示Xq上的断裂点与MECP2基因邻近。x.染色体失活分析显示正常x染色体是有活性的,环形x染色体则失活。甲基化研究表明环状x染色体是父源的。MECP2基因的整个编码区经测序未发现突变。作者提出可能有第2个x连锁的基因与R1=TI1相关,这样可以解释少数散发病例和大部分家族病例为何不存在MECP2基因突变。Gill等 研究了11个家庭,每个家庭有2个女性患者。在一个家庭中,2个患病姐妹和健康母亲均检测出MECP2基因突变。有5个家庭只在2个患者中的1个检测出MECP2基因突变,另外5个家庭未检测出MECP2基因突变。
3.2 X染色体失活研究(X chromosome inactivation,
XCI):近年来对R1=TI1的x染色体失活研究是个热点,早在1990年,Zoghbi等 在未患病母亲和2个患病的姐妹白细胞DNA中发现了非随机的XCI现象。他们还发现了散发的 ITI1患者的非随机x染色体失活率(36%)要高于正常对照组(8%)。Camus等 研究了30例 ITI1女孩的XCI情况,30名RrITI1患者中有16人(大于65%)的淋巴细胞中父源XCI频率明显高于对照者(4/30)(P=0.001)。Villard等 对没有MECP2突变的R,ITI1家系的XCI模式进行研究发现,所有母亲及8个患病的女孩中有6个是呈现XCI偏移,携带有x染色体失活的患者的父源x染色体是有活性的。因此认为XCI是可遗传的。2004年,Young等 在R1T综合征鼠模型中研究XCI模式及对表型的影响中发现雌性个体脑中细胞的XCI是不平衡的,且失活有利于野生型基因的表达。然而,Gibson等 在研究R1=TI1患者脑和体细胞的XCI模式时,发在患者脑中不同皮质区的XCI和对照组没有明显差异,仅在一个患者中不同皮质区有差异,并在非神经组织中显示倾斜XCI。值得思考的是,在R,ITI1患者中XCI是否有组织特异性,其在R1=TI1的致病机制中到底发挥怎样的作用。对XCI在R,ITI1致病机制中的作用的研究,有助于进一步了解表遗传学。
3.3 Rett与MECP2基因:Amir等 于1999年确定R1=TI1与MECP2基因突变相关,最近已证实80% 的典型R,ITI1患儿存在该基因突变,Pan等 在中国典型R1=TI患儿中也发现近60% 存在MECP2基因突变。MECP2基因全长112 756 bp,包括4个外显子,人与小鼠相比,在3 非翻译区有8个保守序列,可能与转录稳定和转录后调节有关。cDNA全长1 533bp。由于3 非翻译区多聚腺苷酸位置不同,有3种转录本:1 kb、9 kb、7 kb、5 kb、10 kb。不同转录本的表达与功能特点尚不完全清楚 』。甲基化CpG结合蛋白2含486个氨基酸,主要有2个功能区:甲基化CpG结合区(methyl CpGbinding domain,MBD)和转录抑制区(transcriptionrepression domain,TRD);2个核定位信号(nuclearlocalization signa1),一个位于转录抑制区内,另一个位于MBD和TRD之间。C末端有进化保守的多聚组氨酸和多聚脯氨酸区,可能与MECP2蛋白与核小体核心结构的相互作用有关。MECP2蛋白通过MBD与DNA上单一对称的甲基化CpG结合,TRD通过与组蛋白去乙酰化酶和辅助抑制因子Sin3A相互作用,对靶基因发挥转录抑制作用 j。MECP2蛋白的表达具有组织和细胞特异性。在脑、肺、脾的表达水平最高,且最先出现于成熟神经元中;在皮层,先出现在边缘部位的Cajal-Retaius细胞,而后出现于皮层深部、丘脑、下丘脑,最后出现于皮层浅部。在神经系统,主要表达于神经元内,神经胶质细胞基本不表达 。MECP2蛋白在DNA甲基化调节基因转录过程中起着重要的作用 。MECP2基因突变特异引起神经系统发育性疾病。利用基因敲除技术造成小鼠MECP2基因完全缺失或选择性脑组织缺失,均可出现与人类R1=TI1类似的表型,并且突出表现为中枢神经系统异常。这提示发育中的脑组织比其他组织更依赖MECP2蛋白的转录抑制作用 ,推测致病机制为MECP2基因突变导致蛋白结构和功能异常,从而影响转录静止复合体的组装。这是首次发现的与基因表达后成正性调控作用异常有关的人类疾病,但是,哪些基因表达受MECP2蛋白的调控尚不清楚。可与甲基化DNA结合的蛋白还包括:①具有与MECP2蛋白的MBD区相似的基序的MBD1、MBD2、MBD3、MBD4;② 没有经典的MBD基序,而与POZ(锌指蛋白结构域)家族有同源序列。POZ结构域可以与组蛋白去乙酰化酶复合体作用从而发挥转录抑制活性。这些蛋白可能与MECP2蛋白相互影响。在典型砌_r患儿中,已报道了近200种MECP2基因突变,包括点突变、缺失、插入和染色体重排。其中热点突变有8个,均是CpG位点的C/T(约占70%)单碱基突变,而且MBD区以错义突变为主,TRD区、C末端以无义突变和移码突变为主【29 J。有研究者在没有MECP2突变的砌_r患者中发现了CDKL5的突变。Weaving等 分别描述了CDKL5基因的截短移码突变和错义突变所致的R,ITr样表现型病例。Weaving等 发现CDKL5基因编码序列第183个核苷酸缺失(183delT)和1个单剪接位点突变IVS13—1G—A。在鼠脑中CDKL5高表达,与MECP2不同,其表达不受MECP2缺失的影响。Tao等 报道CDKI_5的新生错义突变与严重的早发婴儿性痉挛表现型相关,其临床表现与其他神经发育性疾病(例如Rett综合征和Angelman综合征)有重叠表型。由于CDKL5和MECP2突变有重叠的表型谱,Tao等 提出这2个基因在一共同的致病过程中发挥作用。阐明CDKL5与MECP2之间的关系将有助于最终阐明R1_r的致病机制。
4 遗传型/表现型的关系
Zappella等 发现所有PSV患者的MECP2突变要么为错义突变要么为末端截短突变,但是PSV患者中尚未发现4个早期截短热点突变R168X、R255X、R270X和R294X。这些结果表明早期截短突变导致经典R,ITr,而晚期截短突变引发经典R,ITr或PSV。Smeets等[3 报道了30例患典型或不典型R,ITr的女性,其中24人有MECP2突变。突变发生在所有典型病例和非典型病例中,在严重的表型与轻型表型间未发现关联。早期截短突变导致严重的表型,C末端区段的一个热点缺失与迅速的神经源性脊柱侧凸退行性病变有关。R133C突变与孤独症样表型相关,而R306C突变与缓慢的疾病进程相关。Smeets等 描述了删 CP2基因C末端缺失的10名女性的长期病史,尽管她们在年长时看起来是“经典型”,但在患病初期她们的症状更像顿挫型。她们有更为缓慢的疾病进程,在青春期和成年较好的保
留了认知功能。她们主要的临床表现是整体运动功能进行性倒退和由于肌张力异常引起的迅速进行性脊柱侧凸。Hammer等_3 报道了一位核型为47,XXX的5岁小女孩,因为她具有相对较轻的不典型的R1T症状,所以最初被诊断为退行性的先天性孤独症。突变分析确定了一个新生的MECP2突变,额外的x染色体是母系遗传。x染色体失活类型提示父系等位基因优先失活,Hammer等 推测等位基因表达频率影响表型。
5 动物模型
Shahbazian等 在2002建立了鼠模型,表达一种与已知R1_r患者相近的截短的MECP2蛋白。突变鼠表现为约6周的正常运动功能,然后发展为一种进行性神经疾病,具有很多R1_r的症状:震颤、运动功能减退、逐渐增加的焦虑相关性行为、癫痫、脊柱后凸和前肢的刻板动作。动物模型的建立将会加深对RTY病理生理机制的认识。近两年许多学者应用R1T 鼠模型在活体内研究脑发育过程中MECP2的表达及功能,Chang等 利用MECP2突变鼠证明了脑源性神经营养因子(brain derivedneurotrophic factor,BDNF)的表达水平影响MECP2突变鼠的疾病进程,8dnf是MECP2作用的靶基因,对MECP2作用的靶基因的研究有助于进一步了解ITr的致病机制。
参考文献(略)

国际遗传学杂志2007年6月15日第30卷第3期hn J Genet Jun15,2007,Vol 30。
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2008-6-16 17:01:08

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